遺伝的バリアントと突然変異

このテクニカルノートでは、遺伝的 バリアント や突然 変異 に関する情報を提供しています。

関連記事 DNAシーケンシングプラットフォームの比較

関連記事 シーケンスリードの長さと幅と深さ

遺伝的バリアントの種類

遺伝的バリアントや突然変異として知られる DNA の変化は、病気の原因になることがあります。 DNAシーケンス  (DNA-seq) によって、一般的なバリアントと希少なバリアントの両方からなるデータにアクセスできるようになりました。バリアントの検出と同定は、多くの疾患の遺伝的メカニズムを説明する上で重要です（Turkmen & Lin、2020）。

遺伝子バリアントは、DNA配列上の1個または数個の ヌクレオチド にのみ影響することもあれば、はるかに大きな影響を与えることもあります。バリアントは、図1に示すように、変異の程度によって 一塩基変異 （Single nucleotide variants、SNV）、 挿入 ・ 欠失 （Insertion and deletion、indel）、 構造変異体 （Structural variants、SV）に分類することができます。SNVは遺伝的変異の最も一般的なタイプであり、特定のゲノム位置に生じる一塩基の変異です（図1a）（Zou et al.、2020）。Indelsは、ゲノムDNAへのヌクレオチドの挿入および／または欠失を指し、長さが50bp未満のバリアントを含む（図1b）（Sehn、2015）。SVは、染色体の広い領域の再配列を伴う大きなバリアント（≧50 bp）です。SVには大きく分けて、タンデム重複、散在重複、逆位、 転座 、 コピー数変異 （Copy number variant、CNV）の5種類があります（図1c）。タンデム重複（Tandem duplication）は、ゲノム上に同一セグメントの連続した2つの同一コピーを作る突然変異です（Zhu、2020）。タンデム重複とは異なり、インタースパースド重複 (Interspersed duplication) は、ゲノム上に分散した隣接しない繰り返し配列を生成します（Soylev et al.、2019）。反転は、染色体のセグメントが元の位置の中で反転することです。これは、染色体が2点で切断され、切断点に囲まれたセグメントが反転した向きで再挿入されることで発生します。(Kirkpatrick、2010）。転座は、染色体が切断され、その一部が別の染色体に再接着することです（Ramsden & Nussenzweig、2021）。CNVとは、ゲノムの塩基配列が繰り返されるタイプの遺伝的変異で、同じ種の個体間で繰り返しの数が異なります（Pös et al.、2021）。

図1. さまざまなバリアントの種類（Zhou、2022から改変）。

突然変異の種類

生物にはさまざまな種類の突然変異が起こります。その中でも、 生殖細胞変異 （Germline mutation）と 体細胞変異 (somatic mutation) は、大きく分けて2種類あります（図2）。生殖細胞変異とは、生殖細胞や性細胞、卵子や精子で発生する変異のことです。この変異は配偶子に存在するため、子孫に遺伝します。さらに、この生殖細胞突然変異によって、生物全体のすべての細胞が影響を受けます（図2a）。生殖細胞や性細胞以外の残りの細胞は、生物の体細胞です。

体細胞変異とは、1つの体細胞で起こる変異のことです。したがって、このタイプの突然変異は子孫に遺伝せず、突然変異を起こした細胞から派生した組織にのみ局在します。生殖細胞変異とは異なり、体細胞変異は生物のすべての細胞に影響を与えるわけではありません（図2）（Zhou、2022）。表1に、2種類の変異の違いを示します。

図2. 生殖細胞系変異と体細胞系変異の違い（BioNinja、2023から改変）。

表1. 生殖細胞変異と体細胞変異の比較（Zhou、2022）。

参考文献

Kirkpatrick, M. (2010) How and why chromosome inversions evolve. PLoS Biol, 8(9): e1000501. doi: org/10.1371/journal.pbio.1000501. https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1000501

Pös, O., Radvanszky, J., Buglyó, G., et al. (2021). DNA copy number variation: main characteristics, evolutionary significance, and pathological aspects. Biomed J, 44 (5): 548-559. doi: 10.1016/j.bj.2021.02.003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34649833/

Ramsden, D. A., Nussenzweig, A. (2021). Mechanisms driving chromosomal translocations: lost in time and space. Oncogene, 40: 4263–4270. doi: org/10.1038/s41388-021-01856-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34103687/

Sehn, J. K. (2015). Chapter 9- insertions and deletions (indels). In Kulkarni, S., Pfiefer, J (Eds.). Clinical Genomics (pp 129-150).  Academic Press. doi: org/10.1016/B978-0-12-404748-8.00027-7. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780124047488000095

Soylev, A., Le, T. M., Amini, H., et al. (2019). Discovery of tandem and interspersed segmental duplications using high-throughput sequencing. Bioinformatics, 35 (20): 3923-3930. doi: 10.1093/bioinformatics/btz237. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30937433/

Turkmen, A. S., Lin, S. (2020). Detecting X-linked common and rare variant effects in family-based sequencing studies. Genet Epidemiol, 45 (1): 36-45. doi: org/10.1002/gepi.22352. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32864779/

Zhou, Y. (2022). A beginner’s guide to DNA-seq: bioinformatics analysis [webinar]. Novogene Co., Ltd. https://www.novogene.com/us-en/resources/onlineevent/a-beginners-guide-to-dna-seq-bioinformatics-analysis/

Zhu, D. (2020). Tandem duplications, segmental duplications and deletions, and their applications. In: Fernau, H. (Eds.). Computer Science – Theory and Applications. Lecture Notes in Computer Science, vol 12159. Springer Nature Switzerland. doi: org/10.1007/978-3-030-50026-9_6. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-50026-9_6

Zou, H., Wu, L-W., Tan, L., et al. (2020). Significance of single-nucleotide variants in long intergenic non-protein coding RNAs. Front Cell Dev Biol, 8. doi: org/10.3389/fcell.2020.00347. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32523949/